Thiostrepton

Thiostrepton|Inhibitor FOXM1|komplex YAP/TEAD/FOXM1|Protinádorový peptid|Vědecký-peptid

【Vlastnosti】Bílý nebo šedobílý-bílý prášek
【Čistota】 Větší nebo rovna 95 %
【Balení】 5 mg, 10 mg
【Skladování】2-8 stupňů, skladování -20 stupňů, uzavřené úložiště
【Více informací] Cena peptidu, informace o sekvenci, chemická struktura, molekulová hmotnost, vědecká výzkumná literatura, e-mailový dotaz

Thiostrepton (TST), thiazolové cyklické peptidové antibiotikum od Streptomyces, byl nedávno identifikován jako specifický inhibitor transkripčního faktoru FOXM1, což je klíčový onkogenový transkripční faktor, který reguluje progresi buněčného cyklu, stabilitu genomu a opravu DNA a je vysoce exprimován v různých nádorech a úzce souvisí s tumorigenezí, progresí a rezistencí vůči lékům. Tato sloučenina se přímo váže na protein FOXM1, snižuje jeho transkripční aktivitu a down{3}}reguluje expresi FOXM1 na transkripční a promotorové úrovni; FOXM1 se váže na transkripční komplex YAP/TEAD a společně hrají transkripční roli v regulačních oblastech genů řízených -buněčným cyklem a ovlivňují buněčnou proliferaci. Na základě výše uvedeného mechanismu vykazuje toto antibiotikum širokou škálu aplikací v proti-nádorovém výzkumu.

Studium mechanismu přímého cílení FOXM1
Studie publikovaná v Nature Chemistry v roce 2011 prokázala, že Thiostrepton přímo interaguje s proteinem FOXM1 v lidských buňkách rakoviny prsu MCF-7. Biofyzikální analýza ukázala, že se specificky váže na FOXM1 a inhibuje vazbu FOXM1 na cílová místa genomu v buněčných testech. Tato studie je první, která objasňuje způsob působení této sloučeniny při zacílení FOXM1 na molekulární úrovni. Jiná studie odhalila, že snižuje-hladiny proteinu FOXM1 prostřednictvím redox-závislých a na proteazomových{12}}mechanismech, a snížení regulace bylo zabráněno antioxidantem NAC a inhibitorem proteazomu MG132.

Studie transkripčního komplexu YAP/TEAD/FOXM1
Studie z roku 2017 publikovaná v Gastroenterology zjistila, že v buňkách hepatocelulárního karcinomu YAP/TEAD4 řídí profily genové exprese chromozomální nestability prostřednictvím indukce a vazby FOXM1. Inhibice FOXM1 thiostreptonem nebo blokáda interakce YAP-TEAD4 s verteporfinem snížila vzorec genové exprese chromozomální nestability. Injekce tohoto činidla u transgenních myší YAPS127A snížila přerůstání jater a známky chromozomální nestability, což naznačuje, že zacílení tohoto komplexu může být novou strategií léčby hepatocelulárního karcinomu.

Studie indukce zastavení buněčného cyklu a apoptózy
Thiostrepton selektivně indukoval zástavu buněčného cyklu rakoviny prsu ve fázích G₁ a S a vedl k buněčné smrti prostřednictvím down{0}}regulace FOXM1, zatímco neměl žádný vliv na expresi a proliferaci FOXM1 v ne-transformovaných MCF{6}}10A prsních epiteliálních buňkách, což vykazovalo selektivní toxicitu pro rakovinné buňky. U laryngeálního spinocelulárního karcinomu (LSCC) tato sloučenina inhibovala životaschopnost buněk na dávce- a čase-závislým způsobem, indukovala zástavu buněčného cyklu v S-fázi a inhibici syntézy DNA a indukovala apoptózu prostřednictvím mitochondrií -závislé kaspázové{11}cesty a vnitřních intrinů. V modelu xenoimplantátu LSCC nahé myši léčba tímto antibiotikem významně inhibovala tumorigenezi, proliferaci a indukovala apoptózu.

Triple negativní studie rakoviny prsu (TNBC).
U buněk MDA-MB-231 TNBC Thiostrepton indukoval abnormality mitotického vřeténka, mitotickou zástavu a apoptotickou buněčnou smrt, významně zvýšil cytotoxicitu paclitaxelu a zůstal účinný v buněčných liniích rezistentních na paclitaxel. Studie z roku 2022 ukázala, že tato látka samotná významně inhibovala růst nádoru, plicní metastázy a počet nádorových ložisek v modelu syngenního transplantátu 4T1 TNBC a inhibovala expresi FoxM1.

Studie zvrácení kombinovaného užívání drog a rezistence na léky
Thiostrepton v kombinaci s inhibitorem PARP Olaparib způsobil větší snížení životaschopnosti buněk v buňkách rakoviny prsu zvýšením dvou{0}}lomů DNA než samotný přípravek. U rakoviny vaječníků rezistentních na chemoterapii tato sloučenina down-regulovala FOXM1 a jeho downstream cíle CCNB1 a CDC25B a vykazovala synergické účinky v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou. Kromě toho snížil-regulaci exprese markerů osteosarkomových kmenových buněk a zvýšil citlivost na léčivo na cisplatinu.

Výzkum jiných typů nádorů
Thiostrepton podporuje proti-nádorovou imunitní odpověď u intrahepatálního cholangiokarcinomu prostřednictvím FOXM1-zprostředkovaného přeprogramování makrofágů spojených s nádorem polarizovaných směrem k fenotypu M1. U rakoviny žaludku inhibice oxidačního stresu, autofagie a apoptózy indukovaného FOXM1 významně zpomalila buněčnou proliferaci, migraci, invazi a angiogenezi. V modelu subkutánního xenograftu rakoviny pankreatu léčba 17 mg/kg tímto antibiotikem významně inhibovala růst nádoru.