Retatrutidové nečistoty

Retatrutidové nečistoty|Odkaz na nečistoty Ritaglutide|Vlastní syntéza nečistot a ověření struktury|Vědecký-peptid

Ritaglutidové kontroly nečistot - pro vývoj analytických metod, studie kvality, věda o podávání generických léků-Peptide poskytuje vlastní syntézu nečistot souvisejících s ritaglutidem, včetně chybějících peptidů, oxidovaných nečistot, spadu mastných kyselin, dimerů atd., se strukturními potvrzovacími údaji na podporu vašich studií profilování nečistot. Vítejte a kontaktujte nás. Vítejte a kontaktujte nás.

Retatrutide Impurities (Retatrutide) byl v posledních dvou letech v plamenech, GLP-1/GIP/glukagon triagonista, a jeho účinek na hubnutí je ještě silnější než účinek Simeoglutidu. Tuzemské peptidové generické firmy na to čumí, patent je na spadnutí, kdo první chytne první generikum, které bude moci sežrat velký kus trhu.

 

Pro výrobu generických léků je však tvrdým jádrem kvalitní výzkum. Spektrální analýza nečistot, produkty kontroly nečistot, validace metod, nic z toho nesmí chybět v informacích o podání. Retarotid je velký peptid s 39 aminokyselinami a dvěma postranními řetězci mastných kyselin. Proces syntézy může produkovat více nečistot než běžné peptidy - chybějící peptidy, oxidované nečistoty, dimery, produkty uvolňování mastných kyselin, z nichž každý musí být vyčištěn.

 

Ve společnosti Science-Peptide jsme nashromáždili mnoho zkušeností se syntézou komplexních peptidových nečistot. Máme sadu procesů přípravy nečistot speciálně pro modifikované peptidy s dlouhým řetězcem, jako je ritaglutid. Můžeme přizpůsobit syntézu různých kontrol nečistot ritaglutidu podle vašich potřeb se strukturálními potvrzovacími daty a pomůžeme vám stanovit metodu, abyste měli jasnou představu při podávání.

Ritaglutid je velká molekula, proces syntézy je složitý a zdroj nečistot je také složitý. Když provádíme studie nečistot, zaměřujeme se hlavně na tyto kategorie:

Chybějící peptid
Pod-kondenzací jedné nebo několika aminokyselin během syntézy je nejběžnější procesní nečistota. Různé polohy chybějícího peptidu mají různou polaritu a je třeba je lokalizovat pomocí HPLC. Pokud například chybí lysin na pozici 15 nebo pokud chybí aminokyselina na konci řetězce mastné kyseliny, retenční čas je zcela odlišný, ale bez kontroly nepoznáte, kdo je vrchol.

Oxidující nečistoty
Met se snadno oxiduje na sulfoxid, který mění svou polaritu a ovlivňuje test čistoty. Protože Met je přítomen v sekvenci Retarotidu, oxidovaná nečistota je zásadní kontrolní položkou. Někdy se zoxidované vrcholy objeví po určité době, takže to musíme hlídat.

Dimery/polymery
Během syntézy nebo skladování se dvě nebo více molekul spojí dohromady disulfidovými vazbami nebo ne-kovalentními interakcemi a jsou klíčovými nečistotami v látce. Zdvojnásobení molekulové hmotnosti dimeru je často velkým vrcholem na HPLC a musí být kontrolováno.

Produkty odbourávání mastných kyselin
Retarotid nese dva postranní řetězce mastných kyselin (např. oktadekandiovou kyselinu) a tato modifikace může být částečně odstraněna během syntézy nebo skladování, což vede k -odstranění nečistot z mastných kyselin. Struktura tohoto typu nečistoty je natolik odlišná od hlavního píku, že k jejímu nalezení vyžaduje specializovanou kontrolu. Narazili jsme na zákazníka, který dělal studie stability, po měsíci skladování se objevil vrchol a pak jsme zjistili, že mastná kyselina klesla o polovinu vrcholu.

Deamidované nečistoty
Asparagin (Asn) a glutamin (Gln) jsou snadno deamidovány za kyselých nebo zahřátých podmínek za vzniku izomerů. Tyto nečistoty se často nacházejí v testech nuceného rozkladu a měly by být kontrolovány.

Diastereoizomery
Během syntézy s dlouhým-řetězcem mohou jednotlivé aminokyseliny podléhat racemizaci, což vede k diastereoizomerům, které je třeba detekovat chirální chromatografií nebo speciálními metodami. I když obsah většinou není vysoký, odborníci se na něj při vyhlášení zeptají.

Mnoho z těchto nečistot není na trhu dostupných a je třeba je syntetizovat na zakázku. Udělali jsme mnoho projektů na přizpůsobení nečistot ritaglutidů a pokryli jsme výše uvedené kategorie.

Delece peptidové řady
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 15 is missing, or the amino acid at the end of the fatty acid chain is missing. We can synthesize them according to your impurity profile, and the purity is usually >95 % s MS. Zákazník nás požádal, abychom syntetizovali sadu 12 chybějících peptidů od N-terminálu po C-terminál, a my jsme je vyrobili všechny.

Oxidující nečistoty
Met in Retarotide is oxidized to sulfoxide, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the control product in oxidized state. The purity of the product is >95 % a můžeme poskytnout spektrum MS pro potvrzení stupně oxidace. Oxidace je postupný proces a převahu sulfoxidu můžeme dosáhnout s několika vedlejšími-produkty.

Dimer
Dimery vytvořené křížovým{0}}spojením nebo ne{1}}kovalentní interakcí mohou být připraveny různými metodami a izolovány a purifikovány, aby poskytovaly kontroly vysoké čistoty. Molekulová hmotnost dimeru je dvakrát větší než molekulová hmotnost hlavního píku, který je znám pomocí MS. Někteří zákazníci požádali o dimer pro ověření metody a my jsme jim poskytli 98% čistotu.

Produkty odbourávání mastných kyselin
Jedná se o nečistotu specifickou pro Retarutin. Řetězce mastných kyselin mohou být částečně přerušeny nebo zcela odděleny, což má za následek řadu souvisejících nečistot. Můžeme syntetizovat různé varianty s chybějícími nebo zkrácenými mastnými kyselinami, abychom vám pomohli přesně určit umístění těchto nečistot. Nejsložitější případ, který jsme kdy dělali, byl, když nás zákazník požádal, abychom syntetizovali variantu řetězce mastné kyseliny s chybějícími šesti uhlíky, a my to udělali.

Deamidované nečistoty
Pro místa Asn a Gln v sekvenci můžeme připravit deamidované kontroly nečistot nucenou degradací nebo cílenou syntézou. Rozdíl v molekulové hmotnosti po deamidaci je pouze 1, není tedy snadné je MS rozlišit a je nutné použít speciální chromatografické podmínky, které jsme schopni sladit.

Jiné přizpůsobené nečistoty
Pokud ve svém výzkumu objevíte novou neznámou nečistotu, můžeme vám pomoci analyzovat strukturu a syntetizovat ji. Pošlete nám vzorek, my provedeme LC-MS analýzu, spekulujeme o struktuře, poté směrovou syntézu a poté porovnáme retenční čas a hmotnostní spektrum, abychom potvrdili shodu. Tento proces jsme provedli mnohokrát a úspěšnost je poměrně vysoká.

Vývoj a validace analytických metod
Při nastavování metody HPLC nebo LC{0}}MS je vyžadována kontrola nečistot pro lokalizaci, separaci, lineární rozsah a validaci výtěžnosti. Bez kontroly chybí validace metody. Mnoho zákazníků nás žádá, abychom nejprve provedli několik klíčových nečistot pro nastavení metody a poté pomalu doplnili zbytek.

Heterogenní hmotnostní spektrometrie
Když je deklarováno generické léčivo, je vyžadována komplexní kvalitativní a kvantitativní analýza procesních nečistot a degradačních produktů. Umístění, obsah a struktura každé nečistoty musí být potvrzena kontrolním produktem. Viděli jsme, že prohlášení o informacích bylo odesláno k doplnění, devětkrát z deseti je nečistotám tohoto kusu nerozuměl.

Studie stability
Při dlouhodobé{0}}testování stability a zrychlených testech je nutné určit, které produkty degradace jsou dominantní a jaký je trend v obsahu. S kontrolou nečistot je možné přesně kvantifikovat a monitorovat. Když zákazník prováděl stabilitu přípravku Ritaglutide, bylo zjištěno, že degradační pík roste velmi rychle za zrychlených podmínek, takže jsme jej analyzovali pomocí MS a syntetizovali, abychom potvrdili strukturu, a pak se zákazníkovi ulevilo, že nám to oznámil.

Testování dávkového uvolnění
Po uvedení na trh musí být každá šarže API nebo formulace testována na danou látku. Kontrola nečistot je základním nástrojem pro testování uvolňování. Bez toho nemůžete říct, kdo je vrchol a kolik to je.

Informace o prohlášeních o generických léčivech
Studie nečistot jsou klíčovou částí informací o podání. Poskytnout kompletní analýzu profilu nečistot a kontrolní data, může výrazně snížit riziko vyhodnocení problematiky kompenzace. Expert, který deklaruje informace, máte kompletní sadu produktů pro kontrolu nečistot, kompletní data a mnohem více v klidu.

Případ 1: farmaceutická společnost, program generických léků ritaglutidu
Vyvíjejí generickou verzi ritaglutu a potřebovali kompletní sadu kontrol nečistot pro validaci metody. Upravili jsme pro ně 8 nečistot: 3 chybějící peptidy, 2 oxidované nečistoty, 1 dimer, 2 exfoliované produkty mastných kyselin. Čistota každého z nich byla vyšší než 95 %, s údaji MS. Vedoucí projektu řekl: "Tyto nečistoty nemůžeme koupit a hledali jsme několik společností, které to neumí. Ale vy jste je dokázali vyrobit všechny a data byla kompletní, což byla velká pomoc." Později byla úspěšně dokončena validace jejich metody a byly také dokončeny informace o deklaraci.

Případ 2: CRO společnost, profilování nečistot
Uskutečnili kvalitní výzkumný projekt retalutidu, který vyžadoval komplexní analýzu procesních nečistot. Poslali nám vzorky surového peptidu a my jsme provedli analýzu LC-MS, odvodili možné struktury několika neznámých nečistot, poté je cíleně syntetizovali a poté porovnali retenční časy a hmotnostní spektra, abychom potvrdili tři nové nečistoty. Klient použil tato data ke zlepšení spektra nečistot a prošel akceptací klienta. Později nás požádali, abychom odstranili nečistoty jiných druhů.

Případ 3: Studie stability, biotechnologická společnost
Zkoumali stabilitu ritaglutidu a zjistili, že množství degradačního produktu se rychle zvyšuje za zrychlených podmínek, ale nevěděli, co to bylo. Vzorek jsme analyzovali pomocí LC-MS a předpokládali jsme, že se jedná o deamidační nečistotu na určitém místě Asn, a poté jsme jej cíleně syntetizovali a potvrdili porovnáním. Zavedli test pomocí této kontroly a přesně monitorovali trend degradačního produktu. Když byla předložena závěrečná zpráva, data byla velmi solidní.

Retalutide je oblíbený produkt, ale studie nečistot jsou choulostivý úkol. Chybějící peptidy, oxidované nečistoty a produkty exfoliace mastných kyselin vyžadují specializované kontroly pro lokalizaci a kvantifikaci. Pokud provádíte kvalitní výzkum nebo obecný vývoj ritaglutidu a potřebujete kontroly nečistot, neváhejte se na nás obrátit. Udělali jsme hodně práce, víme, které nečistoty jsou těžké, a víme, jak to odstranit.