Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelix acetát produkce cGMP|GnRH antagonista API|Věda-peptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagonista GnRH pro asistovanou reprodukci řízenou ovariální stimulaci. Science-Peptide poskytuje Ganirelix Acetate v souladu se standardem cGMP, s vyzrálým procesem, jasnými profily nečistot, podporou pro deklarace Číny, USA a Evropy a může autorizovat kontaktování DMF.Welcome

Ganirelix je stále více využíván v oblasti asistované reprodukce. Pacientky podstupující IVF potřebují kontrolovat ovariální stimulaci, aby se zabránilo předčasnému vyprázdnění folikulů. Ganirelix je „přesný spínač“ - rychle-působící, bez „efektu vzplanutí“ - a je ve stejné třídě jako cetrorelix, další antagonista GnRH. Cetrorelix, další antagonista GnRH.

 

Je strukturován jako dekapeptid s několika nepřirozenými aminokyselinami v sekvenci: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (vysoký arginin). Tyto modifikace mu dávají vysokou afinitu k receptoru GnRH, střední poločas rozpadu a lze jej podávat subkutánně jednou denně. Lékovou formou je obvykle předplněné injekční pero, které si pacient může aplikovat doma.

 

Science-Peptide pracuje na peptidových API více než 20 let a na Ganirelixu pracujeme již pěkných pár let. Obtíže při syntéze tohoto peptidu spočívají v zavádění více aminokyselin typu D- a L-Har, stejně jako v oddělování nečistot během čištění. V současné době máme stabilní dodávky Ganirelix Acetate API od gramu po kilogram, FDA DMF byla podána a podporujeme Čínu, USA a Evropu, aby deklarovaly. Ve spektru nečistot existují zralá kontrolní schémata pro diferenciální izomerii (výměna D/L), chybějící peptidy a oxidované nečistoty.

Je Ganirelix cyklický dekapeptid? Ve skutečnosti se jedná o lineární dekapeptid bez disulfidových vazeb se speciální strukturou: prvních několik jsou aminokyseliny typu D- a dva lysinové postranní řetězce uprostřed nesou různé acylační skupiny (adamantankarbonyl a isonikotinoyl).

Hlavní klinické aplikace:

• Kontrolovaná ovariální stimulace (COS): Používá se v cyklech IVF k potlačení časného nástupu vrcholů LH a prevenci předčasné folikulární ovulace. Začněte 5. nebo 6. den stimulačního cyklu, dokud se nespustí ovulace.
• Kombinace s FSH: V ovulačním režimu antagonizuje Ganirelix endogenní GnRH, což umožňuje více kontrolovaný účinek FSH.
• Není pro dlouhodobou-léčbu: krátký poločas-životnosti, vhodný pouze pro krátkodobé-použití.
• Z hlediska API je profil nečistot Ganirelixu zcela zvláštní: kvůli více aminokyselinám typu D- je klíčovou nečistotou diferenciální izomerismus (např. typ D- měnící se zpět na typ L-); navíc dvě acylační místa postranního-řetězce, pokud je acylace neúplná nebo nesprávně acylovaná, vytvoří se řada souvisejících nečistot. V těchto oblastech jsme vynaložili mnoho úsilí.

1. Proces je vyzrálý, s D-aminokyselinami a diacylací v jádru
Obtíže při syntéze Ganirelixu spočívají ve skutečnosti, že více aminokyselin typu D- není spojeno tak účinně jako typy L- a dva lysinové postranní řetězce je třeba připojit k různým acylačním skupinám (kyselina adamantankarboxylová a kyselina isonikotinová). Použili jsme následující strategii:

• Syntéza v pevné fázi: Fmoc strategie, D-typ aminokyselinové vazby po delší dobu, v případě potřeby dvojitá vazba.
• Ortogonální ochrana: Dva lysiny byly zbaveny chránících skupin různými chránícími skupinami (např. Mtt a Dde) a dvě acylové skupiny byly po odstranění chránící skupiny postupně spojeny, aby se zabránilo zkřížené- reakci.
• Purifikace: Vícekroková preparativní HPLC byla provedena za účelem čisté separace diferenciálních izomerů, chybějících peptidů a monoacylovaných produktů (byla připojena pouze jedna acylová skupina).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 % a rozdílná izomerizace byla<0.10% in several successive batches.

2. Kontrola kvality s důrazem na diferenciální izomery a monoacylované nečistoty
Každá šarže je uvolněna k testování podle cGMP, pokrývající požadavky USP/EP, přičemž zvláštní pozornost věnujeme:

• Čistota: HPLC větší nebo rovna 99,0 %, skutečná šarže 99,2 %-99,5 %.
• Diferenciální izomerie: Aminokyseliny typu D- mohou racemizovat na typ L-. Oddělili jsme je na proprietární chirální koloně s kontrolou<0.10%.
• Monoacylované nečistoty: meziprodukty s připojeným pouze adamantankarbonylem nebo pouze isonikotinoylem. Kontrolováno do<0.15%.
• Chybějící peptidy: běžná chybějící místa s kontrolami, zcela chybějící peptidy<0.5%.
• Oxidující nečistoty: tyrosin, tryptofan v pořadí? Žádný tryptofan v Ganirelixu, ale tyrosin může být oxidován, kontrola<0.10%.
• endotoxin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilita se provádí jak dlouhodobá, tak zrychlená, s podporou 24-36měsíčního opakovacího období. Metody jsou validovány.

3. Plně zdokumentováno a uloženo v DMF

• Informace z hlášení lze použít přímo: zpráva o vývoji procesu (včetně klíčových parametrů kroku diacylace), program a zpráva o validaci procesu, validace analytické metody, údaje o stabilitě, profilování nečistot (diferenciální izomery, monoacylované nečistoty atd.), potvrzení struktury (NMR, MS, IR) a záznamy o šaržové výrobě. Spolupracujte s-audity webu.

DMF byl podán u amerického FDA a může být schválen pro použití v Číně, USA a Evropě.

4. Dodavatelský řetězec, skladování speciálních materiálů

• Ganirelix používá řadu specializovaných aminokyselin: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH a také dvě acylační činidla. Dodavatelů těchto materiálů je málo, proto jsme si udělali bezpečnostní zásoby předem a nakoupili je ze dvou zdrojů.

• Výrobní závod 10 akrů, normy cGMP, soulad s FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Syntézní zařízení: automatizovaná syntéza na pevné fázi, kapacita 100 kg
• Workshop čištění: více sad preparativní HPLC
• Lyofilizační-dílna: 30 metrů čtverečních +, průmyslový lyofilizační-stroj
• Čistá plocha: ISO třída 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC{0}}MS, GC, chirální kolony
• Systém jakosti: Kontrola změn, Řízení odchylek, CAPA, Audit dodavatelů, Roční kontrola kvality. Spolupracuje s FDA, EMA, NMPA na- auditech webu.

Domácí farmaceutická společnost, Ganirelix hodnocení konzistence injekce: dříve používané suroviny měly velké výkyvy v diferenciální izomerizaci. Poskytli jsme tři ověřovací šarže a diferenciální izomerizace byla stabilizována na méně než 0,06 % a také jsme poskytli kontrolu a potvrzení struktury. Úspěšně prošli hodnocením a nyní nakupují stabilně každý měsíc.

Evropská generická farmaceutická společnost: potřebuje Ganirelix API pro podání ANDA. Autorizovali jsme DMF a spolupracovali s EMA auditem. Auditor se zaměřil na kontrolu monoacylovaných nečistot -, představili jsme strategii ortogonální ochrany a validační údaje o odstranění čištění. Audit prošel a API jsme exkluzivně dodali my.

Americká farmaceutická společnost: vyvíjí předplněné injekční pero Ganirelix, potřebuje vysokou čistotu, API s nízkým obsahem endotoxinů. Dodali jsme čtyři šarže v řadě s čistotou 99,3 %-99,5 % a endotoxinem<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix je klíčovým lékem v asistované reprodukci se složitou strukturou a vysokými požadavky na kontrolu nečistot. Nashromáždili jsme mnohaleté zkušenosti s tímto druhem, stabilní proces a kompletní dokumentaci. Pokud vyvíjíte přípravky Ganirelix a potřebujete API, neváhejte nás kontaktovat.